RFdiffusion3 açıq mənbə oldu: DNT bağlayıcıları və qabaqcıl fermentlər dizayn edir

David Baker Laboratoriyasından Yenilik: RFdiffusion3 – Hər Növ Molekulla Qarşılıqlı Təsirdə Olan Zülalların Dizaynı

Nobel mükafatı laureatı David Beyker, PhD-nin laboratoriyasından olan tədqiqatçılar RFdiffusion3 adlı açıq mənbəli yeni de novo zülal dizaynı modelini təqdim ediblər. Bu model DNT və kiçik molekullar daxil olmaqla, hər cür molekulla qarşılıqlı əlaqədə olan zülallar yaratmaq qabiliyyətinə malikdir ki, bu da davamlılıq və müalicəvi tətbiqlər sahəsində geniş imkanlar açır.

Beyker laboratoriyasının postdoktorant tədqiqatçısı və RFdiffusion3 haqqında hələ də həmkarlar tərəfindən nəzərdən keçirilməmiş bioRxiv ilkin nəşrinin həmmüəllifi Rohith Krishna, PhD, "Biz bunu ümumi bir model olaraq qurduq və elmi ictimaiyyətin hələ təsəvvür etmədiyimiz şeyləri yaratması üçün onu sərbəst şəkildə paylaşırıq" deyib.

Bu iş, DNT-nin xüsusi ardıcıllıqlarını tanıyan zülalların tərtibatı üçün eksperimental konseptin sübutunu təqdim edir. Bu, gen terapiyası üçün sintetik transkripsiya faktorları və mürəkkəb ferment katalizi üçün bir əsas rolunu oynayır ki, bu da sənaye tətbiqləri üçün yeni imkanlar yaradır.

Vaşinqton Universitetinin (UW) Zülal Dizaynı İnstitutunun direktoru və Howard Hughes Tibb İnstitutunun (HHMI) tədqiqatçısı olan Beyker, yeni zülalların tərtibatına görə 2024-cü ildə Kimya üzrə Nobel mükafatına layiq görülüb. RFdiffusion3 bioloji mürəkkəbliyi anlamağa və tərtib etməyə doğru atılan növbəti addımdır. Beyker bu yaxınlarda GEN-ə de novo zülal dizaynının tibbi transformasiya etməsi üçün aradan qaldırılmalı olan əsas maneələrdən biri kimi bioloji mürəkkəbliyin öhdəsindən gəlməyi təsvir etmişdi.

RFdiffusion3, oktyabr ayında təqdim olunan BoltzGen kimi, müxtəlif üsulları əhatə edən zülal dizaynı modellərinin inkişaf edən ekosisteminə daxil olur. BoltzGen nanogövdələr, mini-bağlayıcılar və disulfid rabitəli peptidlər daxil olmaqla hər hansı bir formatda və nuklein turşuları, kiçik molekullar, həmçinin nizami və nizamsız zülallar kimi hər hansı bir hədəfə qarşı ümumi müalicəvi tərtibatı nümayiş etdirmişdi. Qeyd etmək lazımdır ki, BoltzGen yalnız bağlayıcılar tərtib edir və RFdiffusion3 kimi katalitik fermentlər yaratmır.

Atom Səviyyəsində Dəqiqlik: RFdiffusion3-ün Yeni Yanaşması

Yeni nəsil dəqiqliklə mürəkkəb kimyəvi qarşılıqlı təsirlərə nail olmaq üçün RFdiffusion3, fərdi atomları dizayn edilən əsas vahidlər kimi qəbul edir. Bu, eyni vaxtda Nature Methods jurnalında nəşr olunan və hibrid atom və amin turşusu qalıqları yanaşmasını tətbiq edən sələfi RFdiffusion2-dən irəli gələn metodoloji bir nailiyyətdir. Hesablama müddəti baxımından RFdiffusion3, daha intensiv tam atom üsulunu tətbiq etməsinə baxmayaraq, RFdiffusion2-dən on qat daha sürətli performans nümayiş etdirir.

Krishna GEN-ə verdiyi müsahibədə bildirib ki, RFdiffusion3 üçün əsas intuitiv yanaşma "ümumilik və nəzarət üçün daha çox imkanlar vermək" idi. Məsələn, modelin tam atom yanaşması, hidrogen rabitəsini müəyyən bir atoma tətbiq etməyə imkan verir ki, bu səviyyədəki dəqiqlik, ferment katalizi kimi mürəkkəb reaksiyaların qurulmasını xeyli asanlaşdıra bilər. O, həmçinin qeyd edir ki, RFdiffusion3 təlim toplusunda görünməyən biomolekullara, məsələn, qeyri-kanonik amin turşularına qarşı dizayn zamanı məhdudiyyətlərə malikdir.

Kompyuterdən Birbaşa Katalitik Enzimlər: RFdiffusion2-nin Nailiyyətləri

RFdiffusion3-ün açıq mənbəli şəkildə təqdimatı cəmiyyətdə ferment innovasiyasının yeni dalğasına qapı açsa da, Beyker laboratoriyası artıq mürəkkəb katalitik tərtibatda təsirli bir irəliləyiş əldə edib.

Eyni vaxtda Nature jurnalında dərc olunan bir araşdırmada, UW tədqiqatçıları RFdiffusion2-ni tətbiq edərək metallohidrolazların uğurlu dizaynını nümayiş etdiriblər. Metallohidrolazlar metalın reaktivliyindən istifadə edərək, zülal peptid rabitələri kimi biologiyadakı ən çətin rabitələri parçalayan fermentlərdir. Bu fermentlər çətin çirkləndiricilərin parçalanması üçün xüsusi maraq doğurur.

Uğurlu de novo ferment zülal dizaynı reaksiyanın keçid vəziyyətlərini sabitləşdirən katalitik qalıqların ideal aktiv sahəsini ehtiva edən protein strukturları qurur. RFdiffusion2, ardıcıllıq mövqeyini və hər bir katalitik qalıq üçün ana zəncir koordinatlarını təyin etmə ehtiyacını aradan qaldıraraq, seçilmiş sahəni genişləndirmək üçün irəliləyiş əldə edib.

Beyker laboratoriyasının aspirantı və Nature məqaləsinin həmmüəllifi Woody Ahern GEN ilə müsahibəsində "Təbiətdən məhdudiyyətlər götürmək əvəzinə, modelə daha çox azadlıq verməyin yaradıcı həllərə və bu ferment tərtibatı problemləri üçün daha yüksək uğur nisbətlərinə səbəb olduğunu gördük" deyib.

Minlərlə hesablama yolu ilə dizayn edilmiş metallohidrolazlardan müəlliflər, hədəf molekulun hidrolizi üçün 96 fermenti eksperimental olaraq yoxlayıblar. Qeyd etmək lazımdır ki, 96 dizayndan beşi məhsuldar hidroliz aktivliyi göstərib. ZETA_1 adlı bir dizayn, əvvəllər dizayn edilmiş metallohidrolazlarla müqayisədə bir neçə qat daha yüksək katalitik səmərəlilik nümayiş etdirib.

Beyker laboratoriyasının digər aspirantı və həmmüəllifi Seth Woodbury vurğulayıb ki, təbii bir fermentdən başlamadan kiçik bir partiyadan bu uğur dərəcəsinə nail olmaq ferment dizaynında böyük bir irəliləyişdir. Minimal katalitik məlumatla optimallaşdırılmış katalizatorlar ilk cəhddə, birbaşa kompyuterdən istehsal edilə və effektiv laboratoriya istifadəsinə gətirib çıxara bilər.

Woodbury GEN-ə verdiyi müsahibədə "Bu, sıfırdan yeni biokatalizatorlar yaratmaq üçün ümumi və təkrarlana bilən bir yol yaradır, demək olar ki, hər hansı bir reaksiya üçün güclü fermentlər sürətlə dizayn etməyə imkan verir" deyib.

Beyker laboratoriyasının postdoktorant tədqiqatçısı və metallohidrolazlar araşdırmasının həmmüəllifi Donghyo Kim, PhD, əlavə edir ki, de novo dizayn edilmiş fermentlərin maraqlı bir xüsusiyyəti onların təkmilləşdirilmiş termostabilliyidir ki, bu da daha yüksək temperaturlarda daha səmərəli baş verə bilən katalitik reaksiyalar üçün dəyərlidir. Kim, "Ferment sabitliyi plastiklərin parçalanması kimi sənaye istifadəsi üçün əla bir xüsusiyyətdir" deyib.

Sahə, RFdiffusion3 tərəfindən dizayn ediləcək növbəti nəsil mürəkkəb zülalları səbirsizliklə gözləyir.

24 saat