Sənaye və kənd təsərrüfatı kimyəvi maddələrinin insan bağırsaq bakteriyalarına qarşı fəallığı aşkarlandı

Geniş miqyaslı kimyəvi çirkləndiricilər kitabxanası bağırsaq bakteriyalarına təsirləri üzə çıxarır

Kimyəvi çirkləndiricilərin insan sağlamlığına təsirini sistematik şəkildə qiymətləndirmək üçün elm adamları qida və suya daxil ola biləcək 1076 birləşmədən ibarət geniş bir kitabxana istifadə ediblər. Bu kitabxanaya əsasən 829 pestisitlər (herbisidlər, insektisidlər və funqisidlər), habelə digər orqanizmləri hədəf alan birləşmələr daxildir. Bundan əlavə, tərkibində biotransformasiya nəticəsində əmələ gələn 119 məlum pestisit metaboliti və 75 pestisitlə əlaqəli birləşmə var. Kitabxanada həmçinin bisfenollar və nitrozaminlər kimi geniş yayılmış 48 sənaye kimyəvi maddəsi və kiflə çirklənmiş qidalarda rast gəlinən beş mikotoksin yer alır. Bəzi birləşmələr, məsələn, PFAS, dixlorodifenil-trixloretan (DDT) və xlordekon kimi davamlı üzvi çirkləndiricilər hesab olunur. Ümumilikdə, bu kitabxana kimyəvi çirkləndiricilərin bioloji sistemlərə təsirinin sistematik tədqiqatı üçün əhəmiyyətli bir mənbə təşkil edir.

Müxtəlif siniflərə aid kimyəvi çirkləndiricilər bağırsaq bakteriyalarının inkişafını əngəlləyir

Birləşmələrin bağırsaq bakteriyalarının inkişafına təsirini qiymətləndirmək üçün bütün maddələr 20 µM konsentrasiyada sınaqdan keçirilib. Bu dozanın seçilməsi əvvəlki ksenobiotik sınaqları ilə uyğunluq təmin edərək birbaşa müqayisəyə imkan verib. Analizlər göstərib ki, plazmadakı ksenobiotiklərin konsentrasiyası tez-tez 10 µM və daha yüksək səviyyələrə çatır ki, bu da kolondakı konsentrasiyaların eyni diapazonda və ya daha yüksək ola biləcəyini göstərir. Tədqiqat zamanı 1076 birləşmədən təxminən altıda biri (168-i) ən azı bir bakteriya ştammına qarşı inhibitor təsir göstərib. Ən həssas taksonlar Bacteroidales, xüsusilə də Parabacteroides distasonis olarkən, Escherichia coli, Fusobacterium nucleatum və Akkermansia muciniphila ən az həssas növlər olub. Funqisidlər, sənaye kimyəvi maddələri və akaridlər yüksək anti-bağırsaq-bakteriya aktivliyinə malik kimyəvi kateqoriyalar kimi müəyyən edilib. Closantel, tetrabromobisfenol A (TBBPA), xlordekon, bisfenol AF (BPAF), fluazinam və emamektin benzoat kimi 24 kimyəvi maddə, sınaqdan keçirilən növlərin üçdə birindən çoxunun inkişafını əngəlləyərək geniş spektrli toksiklik nümayiş etdirib. Həmçinin, imazalil sulfat, closantel və prochloraz kimi birləşmələr Eubacterium rectale kimi faydalı növlərin inkişafını cəmi 2.5 µM kimi aşağı konsentrasiyalarda əhəmiyyətli dərəcədə əngəlləyə bilir.

Terapevtik dərmanlara və kimyəvi çirkləndiricilərə həssaslığın ümumiliyi

Kimyəvi çirkləndiricilərin təsirləri ilə terapevtik dərmanların bağırsaq bakteriyalarına off-target təsirləri arasında əlaqə müşahidə edilib. Tədqiqat göstərib ki, bir növə təsir edən birləşmələrin sayı ilə onların insan mikrobiomlarındakı nisbi bolluğu arasında müsbət korrelyasiya var. Bu o deməkdir ki, həm geniş, həm də dar spektrli fəaliyyətə malik kimyəvi maddələr bol taksonlara təsir göstərərək mikrobiom tərkibini dəyişdirə bilər. Bir çox kimyəvi çirkləndiriciyə həssas olan ştammlar, əvvəlki tədqiqatlarda sınaqdan keçirilən terapevtik dərmanlara da həssas olublar. Bu korrelyasiya kimyəvi çirkləndiricilər və insanı hədəf alan dərmanlar arasında daha güclü olub, bu da bağırsaq bakteriyalarının müxtəlif kimyəvi maddələrlə ümumi və qeyri-spesifik mexanizmlər vasitəsilə qarşılıqlı əlaqədə olduğunu təsdiqləyir. Bakteriya növlərinin kimyəvi həssaslıq profilləri təkamül əlaqələrinə görə qruplaşıb ki, bu da toksikliyin paylaşılan genetik əsasını göstərir və in silico toksikoloji qiymətləndirmələr üçün təsirləri proqnozlaşdırmağa kömək edə bilər.

Kimyəvi maddələr sintetik bağırsaq bakteriya icmalarının tərkibini dəyişdirir

Kimyəvi maddələrin növ səviyyəsindəki təsirlərinin bakteriya icmalarında necə təzahür etdiyini öyrənmək üçün elm adamları 20 bağırsaq bakteriyalarından ibarət sintetik bir icmadan (Com20) istifadə ediblər. Bu icma, filogenetik və funksional cəhətdən müxtəlif olub, sağlam insan bağırsaq mikrobiomlarında mövcud olan metabolik yolların 60%-dən çoxunu kodlayır. Geniş spektrli anti-bağırsaq-bakteriya kimyəvi maddələri olan BPAF və TBBPA ilə sınaqlar zamanı BPAF icmada monokulturdakı təsirlərlə uzlaşan tərkib dəyişikliklərinə səbəb olub. Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Parabacteroides merdae və Roseburia intestinalis kimi növlərin nisbi bolluğu azalıb, həssas olmayan növlər (məsələn, Collinsella aerofaciens, Coprococcus comes və Streptococcus salivarius) isə artıb. Qeyri-adi bir hal olaraq, F. nucleatum və E. rectale icmada BPAF-dan qorunub. Tədqiqat, bu qorunmanın birləşmə bioakkumulyasiyası ilə əlaqəli ola biləcəyini irəli sürüb. BPAF konsentrasiyalarının ölçülməsi göstərib ki, Com20-də BPAF-ın əksər hissəsi hüceyrələr daxilində saxlanılır, bu da bəzi icma üzvlərinin çarpaz qorunmasını izah edir.

Kimyəvi mənzərənin genişləndirilmiş əhatəsi toksiklik proqnozlarına imkan yaradır

Ksenobiotik-bakteriya qarşılıqlı təsirlərinin genişmiqyaslı tədqiqatları, hesablama analizləri ilə birlikdə in silico toksiklik proqnozlarına yol aça bilər. Tədqiqatçılar, çirkləndiricilər kitabxanasının kimyəvi sahəsini əvvəlcə xarakterizə edilmiş əczaçılıq dərmanları ilə müqayisə ediblər. Nəticələr göstərib ki, çirkləndiricilər və dərmanlar geniş kimyəvi müxtəlifliyə malikdir və molekulyar barmaq izi örtüşməsi məhduddur. Bu, " pestisit" və ya "əczaçılıq dərmanları" kimi etiketlərin anti-bağırsaq-bakteriya toksikliyinin molekulyar əsasını tam əks etdirmədiyini göstərir. Birləşdirilmiş kitabxanaların kimyəvi sahəni daha yaxşı əhatə etdiyi müəyyən edilib, bu da yeni birləşmələrin təsirini proqnozlaşdırmaq üçün daha geniş imkanlar yaradır.

Maşın öyrənməsi antimikrobiyal təsirləri proqnozlaşdırır

Artan kimyəvi sahə əhatəsinin faydasını araşdırmaq üçün tədqiqatçılar kimyəvi maddələrin anti-bağırsaq-bakteriya aktivliyini proqnozlaşdırmaq üçün maşın öyrənməsindən istifadə ediblər. Pestisitlər və dərmanlar daxil olmaqla iki məlumat dəsti üzərində modellər hazırlanıb. Hər bir birləşmə üçün molekulyar barmaq izləri və dərin öyrənməyə əsaslanan xüsusiyyət yığılmaları daxil olmaqla hərtərəfli struktur xüsusiyyətləri əldə edilib. Pestisitlər üzərində təlim keçən və sınaqdan keçirilən modellər pestisit toksikliyini proqnozlaşdırmaqda yaxşı nəticə göstəriblər (orta balanslaşdırılmış dəqiqlik = 0.77; orta dəqiqlik = 0.65). Lakin, bir məlumat dəstindən digərinə çarpaz proqnozlaşdırmalar zəif nəticələr verib, bu da pestisitlər və dərmanların həm kimyəvi, həm də aktivlik sahəsində fərqli olduğunu göstərir. Bu, bağırsaq bakteriyalarına qarşı pestisit toksikliyinin əvvəllər mövcud olan məlumatlara əsasən proqnozlaşdırıla bilməyəcəyini vurğulayır.

Kimyəvi çirkləndiricilərə genetik cavab və antibiotik müqaviməti üçün təsirlər

Bacteroidales-in çirkləndiricilərə yüksək həssaslığını nəzərə alaraq, tədqiqatçılar P. merdae-nin transposon mutant kitabxanasından istifadə edərək qarşılıqlı təsir mexanizmlərini araşdırıblar. Nəticələr closantel və TBBPA-ya müqaviməti modulyasiya edən əsas genləri, xüsusilə də acrR adlı effluks requlyatorunu müəyyən edib. Bu genin mutantları hər iki kimyəvi maddəyə qarşı müqavimət göstəriblər. Daha da əhəmiyyətlisi, P. merdae acrR mutantlarında siprofloksasinə qarşı antibiotik müqavimətinin 16 dəfəyə qədər artdığı müşahidə edilib. Bu, çirkləndiricilərə qarşı müqavimətin siprofloksasin kimi antibiotiklərə qarşı çarpaz müqavimətə səbəb ola biləcəyini göstərir. Tədqiqat həmçinin fadL tipli hidrofob birləşmə daşıyıcıları, RND-effluks genləri və F0F1 ATP sintaza kompleksi kimi geniş spektrli çirkləndirici tolerantlıq mexanizmlərini əks etdirən digər genləri də aşkar edib. Bu tapıntılar, Bacteroidales-də çirkləndirici və antibiotik müqaviməti mexanizmlərinin qorunduğunu dəstəkləyir.

Faydalı metabolit yollarının itirilməsi üçün kimyəvi seçilirlik

P. merdae TnBarSeq mutant gen hitləri, sınaqdan keçirilən birləşmələrin əksəriyyəti üçün müxtəlif KEGG metabolik yollarında zənginləşmə göstərib. TBBPA 20-μM seçimi, budaqlı zəncirli amin turşusu (BCAA) parçalanma yolu ilə əlaqəli Tn mutantlarının əhəmiyyətli dərəcədə zənginləşməsini göstərib. Bu yol BCAA-ların budaqlı qısa zəncirli yağ turşularına parçalanmasında iştirak edir. Tədqiqatlar göstərir ki, P. merdae porA mutantları aterosklerozun qarşısının alınması kimi faydalı probiotik xüsusiyyətlərini itirə bilər. Bundan əlavə, BCAA aminotransferaza kodlayan genin mutantları 500 µM PFNA, 20 µM BPAF və 20 µM fluazinam təsiri altında zənginləşib. Əgər bu ksenobiotiklər in vivo olaraq BCAA-dan törəmə faydalı metabolitlərin, məsələn, budaqlı qısa zəncirli yağ turşuları və α-qalaktosilseramidlərin bakterial biosintezinin itirilməsini seçirsə, bu, bağırsaq-ürək və ya bağırsaq-immun oxları vasitəsilə insan sağlamlığına daha da təsir edə bilər. Xülasə, genetik sınaqlar göstərir ki, aksessuar metabolik yolları təsir edən funksiya itkisi mutasiyaları ksenobiotik təsiri altında seçilə bilər ki, bu da bağırsaq mikrobiotasının metabolik çıxışını potensial olaraq dəyişə bilər.

24 saat